Gène FTO et obésité : Un pas dans la compréhension de la prédisposition à l’obésité – Société Française de Nutrition

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Le gène FTO est également nommé “gène de l’obésité”. Certains allèles de ce gène seraient associés à une plus forte propension à l’obésité chez l’homme. Une étude récente montre que ces variants non codants influencent la capacité thermogenique du tissu adipeux beige ce qui entraine des différences dans la capacité de résistance à l’obésité.

Les études d’association pangénomiques peuvent être utiles pour identifier des régions génomiques impliquées dans le cadre de maladies, mais l’interprétation de ces  données reste difficile. Le gène FTO présente ainsi l’association génétique la plus forte avec l’obésité mais l’identification du mécanisme de base expliquant cette corrélation chez l’homme reste vague. Les adipocytes dits beiges pourraient être impliqués. Il s’agit d’adipocytes présentant un phénotype proche d’adipocytes du tissu adipeux brun et donc une capacité de thermogenèse  augmentée (dissipation d’énergie) mais se développant au niveau du tissu adipeux blanc.

Dans le cadre de la présente étude, les auteurs ont utilisé des techniques d’épigénomique, de génomique comparative et de génétique humaine dans le but de déterminer les voies de régulation et la base mécanistique régissant l’association entre un variant du gène FTO et l’obésité.
Les données présentées indiquent que l’allèle du gène FTO associé à l’obésité réprime la thermogenèse mitochondriale dans les pré-adipocytes. Depuis plusieurs années, il a été démontré que les variants du gène FTO impactaient l’expression de gènes voisins. Ainsi, le variant rs1421085 présente une modification au niveau d’une partie non codante du gène FTO, entraînant une altération du motif de fixation du répresseur ARID5B. L’absence de fixation de ce répresseur au niveau du gène FTO va impacter l’expression de deux gènes voisins, IRX 3 et IRX5, engendrant leur surexpression. La surexpression de ces deux gènes est associée à une différenciation des pré-adipocytes plus marquée en adipocytes blancs (stockage d’énergie) au détriment des adipocytes beiges (dissipation d’énergie). Il est notamment observé une réduction de la thermogenèse mitochondriale d’un facteur 5 ainsi qu’une augmentation du stockage des lipides.

Les auteurs ont ensuite validé l’implication des gènes IRX3 et 5 et du variant rs1421085 dans le phénotype observé. Chez la souris, l’inhibition du gène Irx3 augmente la dépense d’énergie et protège du gain de poids lors d’un régime riche en graisses.

L’inactivation des gènes IRX3 ou IRX5 au niveau d’adipocytes primaires de volontaires présentant l’allèle à risque permet de restaurer la thermogenèse. Réciproquement, la surexpression de ces gènes engendre un effet inverse au niveau d’adipocytes provenant de volontaires ne présentant pas l’allèle à risque.

Les auteurs décrivent l’implication du locus FTO et du répresseur ARID5B dans la régulation de la thermogenèse des adipocytes beiges via le contrôle de l’expression des gènes IRX3 et 5. Cette étude met notamment en avant l’importance que pourrait jouer le contrôle du nombre respectif d’adipocytes blancs et beiges dans le développement de l’obésité.

Source : FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans. Claussnitzer M. et al. N Engl J Med. 2015 Sep 3;373(10):895-907.